[CT}– Desentrañando el lenguaje del epigenoma

15/06/2015

Laura Tardón

Las alteraciones genéticas son claves a la hora de explicar por qué determinadas enfermedades se manifiestan en unas personas y otras no.

De ahí el hito científico que supuso la publicación, en 2001, del mapa del genoma humano. Pero detrás de la genética, ahondando más en la ciencia del cuerpo humano, existe un sistema, más complejo aún, responsable de activar o desactivar genes. Su nombre: el epigenoma que, aunque menos popular, resulta crucial en el desarrollo de enfermedades.

Un grupo español acaba de descubrir que los linfocitos B sanos comparten con los glóbulos blancos el 80% de las alteraciones epigenéticas responsables de enfermedades como la leucemia. En paralelo, un equipo estadounidense ha dibujado uno de los mapas más completos del epigenoma en 12 órganos diferentes procedentes de cuatro donantes humanos.

Cientos de investigadores de todo el mundo están implicados en el gran reto científico de desentrañar los detalles del epigenoma. Conocer la secuencia completa del ADN permite comprender su función, o cómo una misma secuencia genética podía dar lugar a los múltiples de tipos celulares que componen el organismo.

De ahí emerge la importancia del estudio del epigenoma, que es todo aquello que altera la expresión de los genes, pero sin modificar la cadena de ADN. Los científicos suelen explicarlo como el software que controla las funciones del genoma, que, en este caso, representaría el hardware.

Dos son los proyectos más destacados. Por un lado, el Programa del Mapa Epigenómico que los Institutos Nacionales de Salud (NIH, según sus siglas en inglés ) de Estados Unidos y, por otro, el proyecto Blueprint, la contribución europea al Consorcio Internacional del Epigenoma Humano.

Desde que se ha empezado a estudiar en este campo con mayor intensidad se sabe que, así como el genoma de un individuo es el mismo en cada célula, el epigenoma varía. Los tipos celulares del corazón o el cerebro, por ejemplo, tienen sus propias características y son susceptibles a determinadas enfermedades. El epigenoma guía la forma en la que los genes se expresan y, por lo tanto, permiten a las células que llevan el mismo ADN diferenciarse en más de 200 tipos celulares que conforman el cuerpo humano.

Hasta la fecha, se conoce la metilación (la adición natural de grupos químicos al genoma que establece el estado de encendido o apagado de los genes) como el principal mecanismo epigenético por el que se producen ciertos cambios que se trasladan a la expresión genética. Cuando los niveles de metilación son altos, los genes son silenciados, y esto se ha asociado con un gran número de enfermedades.

Sin embargo, a tenor de un estudio que se acaba de publicar en la revista Nature Genetics, parece que la relación entre metilación y expresión génica es más débil de lo que se creía. Sólo entre un 5% y un 10% de las modificaciones en el grado de metilación tienen que ver con la expresión de los genes.

Así se ha observado, al menos, durante el proceso de maduración celular de los linfocitos B. Por primera vez se ha cogido un único tipo celular concreto del sistema inmune y se lo ha estudiado desde que nace en la médula ósea hasta que se convierte en célula plasmática, que es la que produce anticuerpos para luchar contra las infecciones.

¿Por qué estos linfocitos? Porque se lelva años trabajando en cáncer derivado de linfocitos B, como las leucemias o los linfomas, y se conoce, por tanto, el modelo celular; porque existe la posibilidad de separar diferentes poblaciones (se han aislado hasta 10 subpoblaciones de linfocitos B); y porque tienen características interesantes desde el punto de vista de la epigenética: pasan por distintos microambientes (médula ósea, sangre, ganglios linfáticos…), tienen distintas capacidades replicativas (división de las células) e incluye células con diferente longevidad. Es decir, hay células que viven una semana, y otras hasta 10 años.

Con ayuda de técnicas de secuenciación masiva, el equipo de expertos liderado por Martín-Subero ha podido descifrar cómo cambia el epigenoma a medida que los linfocitos maduran. El primer hallazgo inesperado: “Observamos que el epigenoma humano es mucho más dinámico de lo que se creía”. En el proceso de maduración normal de estas células cambia un 30% del epigenoma, lo que afecta a unos cinco millones de regiones del genoma. “Esta puede ser la clave para que un solo genoma pueda generar la gran cantidad de células con funciones diferentes que componen nuestro organismo”, remarca Martín-Subero.

Desde el punto de vista traslacional, agrega el investigador, “cuando analizamos la firma epigenética de las células memoria y plasmáticas en un contexto sano, vimos que era similar al descrito como específico del cáncer”. Es decir, más de la mitad de los cambios epigenéticos que se creían específicos de las células tumorales se observan en células de la sangre de larga vida. Comparten un determinado patrón epigenético.

Cuando queríamos ver los cambios epigenéticos de un tumor derivado de linfocitos B, encontramos al menos un millón de alteraciones respecto a las células normales B. Dado el hallazgo inesperado de este último trabajo, la realidad es que aproximadamente un 80% de éstos (que antes creíamos que estaban relacionados con cáncer) son patrones compartidos con procesos de diferenciación normal, por lo que no tiene que ver con el tumor en sí.

Al menos en los linfocitos B, sólo el 20% de los cambios que tienen lugar en los tumores son específicos de la enfermedad y es ahí donde deberían estar los genes implicados en estos tipo de cáncer y las posibles dianas terapéuticas.

En este trabajo han participado laboratorios de Barcelona, Madrid y Pamplona e investigadores de instituciones de Alemania, Francia, Holanda, Reino Unido, Estados Unidos y Corea del Sur.

Para poder descifrar cómo cambia el epigenoma a medida que los linfocitos maduran, Martín-Subero destaca el papel del Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG). “La mayor contribución de este trabajo es que abre camino a nuevas investigaciones en diferentes campos del epigenoma, como el cáncer, la maduración celular, la longevidad celular…”, dice el investigador. Por primera vez se estudia cómo el epigenoma madura a lo largo de la vida de un sólo tipo de célula: los linfocitos B.

La visión global de los NIH

A diferencia de las aportaciones europeas para definir el epigenoma de tipos celulares específicos, el programa de los NIH tiene una visión global. Muestra de ello, el último estudio publicado en la revista Nature la semana pasada. Según el artículo, científicos del Instituto Salk (EEUU) han dibujado uno de los mapas más completos del epigenoma en 12 órganos diferentes procedentes de cuatro donantes humanos, entre ellos una mujer, un niño y un hombre.

“Lo que encontramos es que no todos los órganos que analizamos son iguales en cuanto a sus patrones basales de metilación del ADN en distintos tejidos sanos del cuerpo humano”, afirma el autor principal, Joseph R. Ecker, profesor y director del Laboratorio de Análisis Genómico de Salk, y codirector del Centro de Excelencia para la Genómica de Células Madre.

Por tanto, cualquier variación de los mismos podría estar asociada al desencadenamiento de una enfermedad. “Ya existían datos en este sentido, ya que todos los tejidos comparten el mismo genoma pero tienen un distinto epigenoma que les da funcionalidad. El presente trabajo lo recoge de forma sistemática y exhaustiva”, argumenta Manel Esteller, uno de los padres de la epigenética.

“Nuestro objetivo era hacer una evaluación del epigenoma (la metilación del ADN) en diferentes órganos del cuerpo humano”, señala Ecker. Para ello, los científicos recolectaron células de 18 órganos en cuatro individuos y trazaron sus perfiles de metilación. Como novedad, detectaron una forma inusual de metilación, denominada non-CG, observada en una variedad de tejidos sanos y adultos. Aún se desconoce la función de este mecanismo, pero sugiere la presencia de células madre en diferentes áreas.

También observaron que muchas regiones que muestran metilación dinámica no están situadas donde se esperaba, o sea, en la región central del promotor (la región de ADN que controla la iniciación de la transcripción de una determinada porción del ADN). “Encontramos que los cambios de metilación correlacionados con la transcripción de genes suceden en su gran mayoría en las regiones situadas por debajo del promotor”.

Este hallazgo podría afectar a cómo y dónde los investigadores buscan la metilación cuando están estudiando la regulación de un gen individual.

Por último, los grados de metilación eran diferentes en función del órgano. Así como el páncreas tenía niveles bajos, el timo los tenía altos, y la razón de esto se desconoce. Estos nuevos resultados arrojan algo más de luz para entender los patrones de metilación del ADN, un campo en el que hay muchas incógnitas sobre lo que da forma y cambia el epigenoma y preguntas acerca de si las diferentes células, incluso dentro de un solo órgano, varían en sus patrones de metilación.

Los investigadores confían en que estos hallazgos son un “interesante” punto de partida para entender el papel de los marcadores químicos en el desarrollo de la salud y las enfermedades que afectan a diferentes órganos del cuerpo humano. Así, con el tiempo, “si alguien tiene un problema, una biopsia podría no sólo identificar la caracterización de las células o los genes, también el epigenoma”, dice Ecker.

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